SeneSys (for iiLymTx) – Systems-Medicine Based Stratification for Personalized Lymphoma Therapy - Subproject C

Personalisierte Präzisionsonkologie strebt an, im Patiententumor detektierte onkogene Aktivitäten mittels zielgerichteter Therapeutika zu blockieren. Trotz prinzipieller Schlüssigkeit sind die tatsächlichen klinischen Erfolge eher bescheiden. Wir verfolgen daher die Strategie, nicht eine einzelne molekulare Läsion, sondern einen vor allem in Tumorzellen vorliegenden "Status-Wechsel" an seinen mannigfaltigen molekularbiologischen Abhängigkeiten anzugreifen. Besonders interessiert uns der Status der zellulären Seneszenz als Apoptose-vergleichbares Zellzyklus-Exit-Programm, in welches vorzugsweise maligne Zellen nach medikamentöser Tumortherapie eintreten.
Unser klinischer Fokus ist das diffus großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL), eine hoch-aggressive Tumorerkrankung, an der etwa ein Drittel der Patienten ultimativ verstirbt. Weder zusätzliche Substanzen noch Genom-Analysen konnten bisher den Jahrzehnte-alten "R-CHOP"-Therapiestandard ablösen und unterstreichen so den großen klinischen Druck. Das DLBCL ist die langjährige Expertise der beteiligten Konsortialpartner, die hochqualitative, kombiniert klinisch-molekulare Datensätze, relevante Modellsysteme sowie klinische Studienerfahrung einbringen und bereits zuvor eng kooperierten.
Spezifisch sollen hier bereits vorhandene, kürzlich von uns erstbeschriebene molekulare DLBCL-Subtypen und mechanistisch-mathematische Seneszenz-Modelle durch funktionelle Signalweg-Pertubation so weiter entwickelt werden, dass statische Molekularprofilierung zum Diagnosezeitpunkt zusammen mit dynamischer Vorwegnahme eines Seneszenz-Zustandes unter zukünftiger Therapie individuelle Langzeit-Verläufe vorhersagen können. Diese systemmedizinische Einordnung in neue „State/Fate“-Cluster-Modelle wird nicht nur als Outcome-Prädiktor, sondern auch zur Erklärung von Therapieresistenz und vor allem für innovative Status-basierte sequentielle Therapiekonzepte wie der selektiven Elimination seneszenter Zellen (sog. „Senolyse”) klinische Relevanz erlangen.