Auswirkungen von Diät, Bewegung und genetischer Veranlagung auf den Fettansatz in der BFM-Maus

Sowohl genetische Variationen als auch umweltbedingte Einflüsse wie Bewegung und Ernährung wirken sich auf den Ansatz von Fett im Organismus aus. Das Projekt widmet sich beiden Einflussfaktoren in zwei verschiedenen Ansätzen. Zum einen erfolgte die bioinformatische Charakterisierung von Mutationen, die mit einem Merkmal assoziiert sind, und zweitens wurden Einflüsse von Bewegung und Ernährung auf genetisch bedingten Fettansatz im Modelltier Maus untersucht. Zur in silico Charakterisierung von genetischen Veränderungen wurden die Software-Tools CandiSNPer und NovelSNPer entwickelt. CandiSNPer charakterisiert SNPs (single nucleotide polymorphism), die in genomweiten Assoziationsanalysen als statistisch signifikant mit einem Merkmal von Interesse verknüpft gefunden wurden. Das Tool ermittelt weitere SNPs, die mit dem signifikanten SNP im Kopplungsungleichgewicht stehen und listet die Eigenschaften der SNPs beispielsweise hinsichtlich ihres Ortes im Genom, Name des nächstgelegenen Gens, Typ (z.B. Startgain, Startloss SNPs) und Konservierungsgrad des SNPs auf. Dadurch kann der potentielle Einfluss eines SNPs auf den Phänotypen abgeschätzt werden. Das Software-Tool NovelSNPer charaktersiert SNPs sowie Insertionen und Deletionen aus Datensätzen von Next-Generation-Sequenzierungen. Durch die automatisierte Abfrage von Datenbanken kann so innerhalb kürzester Zeit ermittelt werden, ob die gefundenen genetischen Veränderungen bereits bekannt oder neu sind. Um weitere Erkenntnisse über den Zusammenhang zwischen signifikanten und kausalen SNPs zu gewinnen, wurden in einer Meta-Studie alle bis Juni 2010 identifizierten SNPs aus 600 veröffentlichten genomweiten Assoziationsstudien näher untersucht. Dabei stellte sich heraus, dass vor allem nicht-synonyme SNPs mehr als vier Mal so häufig mit einem Merkmal assoziiert gefunden wurden als von ihrem Vorkommen auf Standard-Chips her zu erwarten gewesen wäre. Mutmaßlich kausal wirkende SNPs wurden ferner häufig in Membran-assoziierten Genen sowie in Signaltransduktionsgenen gefunden. Im zweiten Teil des Projektes wurde der Einfluss des Beginns regelmäßiger Bewegung (ab der Kindheit bzw. ab dem frühen Erwachsenenalter) auf die Körperzusammensetzung und metabolische Parameter untersucht. Die Untersuchungen erfolgten an der Berliner Fettmaus-Inzuchtlinie (BFMI). Die BFMI-Maus zeigt eine genetisch bedingte, erhöhte Fettanreicherung sowohl im Fettgewebe als auch in den Organen. Neben der Fettanreicherung weist sie auch Merkmale des metabolischen Syndroms wie erhöhte Insulin- und Triglyzeridwerte als auch eine verminderte Glukosetoleranz auf. Obwohl die BFMI-Mäuse im Vergleich zu anderen Mäusen wenig laufen, konnte durch die Bewegung während der Kindheit der genetisch bedingten Fettansatz sowohl unter einer Hochfettdiät als auch unter Standarddiät verringert und die Triglyzerid-, Cholesterol- und Insulinspiegel im Erwachsenenalter reduziert werden. Die Energieaufnahme hat sich durch die Bewegung nicht erhöht. Beginnt die Bewegung erst im frühen Erwachsenenalter erhöhte sich jedoch die tägliche Energieaufnahme. Daher kam es in dieser Gruppe nur zu einer Stabilisierung des Körpergewichts und Fettgehalts, jedoch nicht zu einer Reduktion. Trotzdem hatten diese Tiere eine verbesserte Glukosetoleranz im Vergleich zu den Mäusen mit Bewegung ab der Kindheit und den Kontrollmäusen ohne Bewegung. Das lässt darauf schließen, dass der Einfluss der Bewegung auf den Glukosehaushalt nachlässt, sobald sich das Tier an die Bewegung gewöhnt hat. Trotz des unterschiedlichen Einflusses des Alters, in dem mit der Bewegung begonnen wurde, war die durchschnittliche tägliche Laufaktivität gleich. In Zusammenarbeit mit dem Proteomcenter der Ruhr-Universität Bochum wurde in einer Proteomanalyse der Effekt der Bewegung auf Veränderungen im Muskel- und Fettgewebe unter Standardfutter untersucht. Im Muskelgewebe zeigten sich auf Proteomebene nur leichte Unterschiede zwischen den Bewegungsgruppen (nur ca. 1% differentiell exprimierte Proteinspots). Unterschiede gab es vor allem bei Proteinen, die am Stoffwechsel beteiligt sind. Im Fettgewebe waren deutliche Unterschiede zwischen der Gruppe mit Beginn der Bewegung ab 3. Woche zur Gruppe mit Bewegung ab 9. Woche und zur Kontrollgruppe ohne Bewegung zu finden. Hier wurden über 300 differentielle Proteinspots (ca. 10% aller Proteinspots) detektiert, die zum Teil auf eine erhöhte Anzahl von Antigen-präsentierenden Zellen (z.B. Makrophagen) zurückgeführt werden können.