Chemical Chaperones for an experimental therapy of Niemann-Pick Disease - investigation in a new strategy for a pharmacological treatment of an inborn metabolic disorder

Die korrekte Faltung von Proteinen ist unabdingbare Vorraussetzung für die Ausübung biologischer Funktionen und wird oft von anderen Proteinen, sogenannten molekularen Chaperonen katalysiert. Diese können auch eine Stabilisierung der Proteinstruktur z.B. in Stress-Situationen gewährleisten. Chemische Chaperone sind synthetische kleine Moleküle, die ähnliche Aufgaben für spezifische Zielproteine erfüllen können. Eine besondere Bedeutung haben derartige Moleküle im Zusammenhang mit lysosomalen Speichererkrankungen erlangt. Lysosomale Speichererkrankungen treten auf, wenn aufgrund eines genetischen Defekts die Aktivität lysosomaler Lipidhydrolasen stark herabgesetzt ist und es zu einer fatalen Akkumulation von Lipiden in den Lysosomen verschiedener Gewebe kommt. Ein Grund dafür ist sehr häufig eine Missfaltung der entsprechenden Enzyme unmittelbar nach deren Synthese. Chemische Chaperone haben sich in Zellkultur und am Menschen als wirksames Mittel erwiesen, verschiedene variante Lipidhydrolasen zu stabilisieren, deren Transport in die Lysosomen zu stimulieren und die lysosomale Enzymaktivität heraufzusetzen. Derartige Moleküle werden zurzeit als Medikamente zur Behandlung verschiedener angeborener Stoffwechselkrankheiten entwickelt. Ein rationaler Zugang zu chemischen Chaperonen ist die Synthese substratanaloger kompetitiver Inhibitoren. Diese binden reversibel an das aktive Zentrum eines Enzyms und können so die katalytische Domäne von entsprechenden varianten Enzymen stabilisieren. Unser Ziel ist die Entwicklung von chemischen Chaperonen für die saure Sphingomyelinase, einem Enzym, dessen Inaktivität zur Niemann-Pick Krankheit führen kann. Es ist geplant, geeignete Moleküle zu synthetisieren und funktionelle Studien in Patientenzellen zu betreiben. Da viele Aspekte der Wirkung von chemischen Chaperonen unklar sind, sollen NMR Studien am varianten und am wildtyp-Enzym helfen, die Wirkungsweise von chemischen Chaperonen auf molekularer Basis zu verstehen. Die Funktion der sogenannten SAP Domäne der sauren Sphingomyelinase soll erstmals biophysikalisch untersucht werden um so eine Grundlage für die Suche nach Chemischen Chaperonen, die eine nicht-katalytische Domäne stabilisieren können, zu schaffen. Das Projekt hat die Untersuchung und Manipulation der Konformation von Biomolekülen zum Ziel. Chemische Synthese, funktionelle Studien und biophysikalische Methoden sollen komplementär eingesetzt werden, um Möglichkeiten zur Behandlung einer angeborenen Stoffwechselkrankheit aufzuzeigen.