FOR 5228/2: Die Rolle von Myosin VI bei der Regulierung der Positionierung und Sekretion degradativer Organellen in Axonen (TP 04)

Neurone sind auf räumlich organisierte und streng regulierte Transportmechanismen angewiesen, um die Proteostase innerhalb ihrer hochpolarisierten Zellarchitektur aufrechtzuerhalten. In der ersten Förderperiode haben wir uns mit Golgi-Satelliten (GS) befasst. Hierbei handelt es sich um kleine, trans-Golgi-ähnliche Subkompartimente, die nicht nur in Dendriten, sondern auch in Axonen, einschließlich präsynaptischer Boutons, vorkommen. Wir konnten zeigen, dass Myosin VI ihre aktivitätsabhängige Lokalisierung an Synapsen vermittelt und dass eine Beeinträchtigung dieses Mechanismus die lokale degradative Kapazität stört. Dies spiegelt sich in einer vermehrten Anhäufung von Autophagosomen wider. Auf der Suche nach alternativen Wegen, die es Neuronen ermöglichen, geschädigte Zellbestandteile ohne Transport zum Soma zu entsorgen, fanden wir Hinweise auf die Sekretion mitochondrialer Bestandteile. Dies deutet darauf hin, dass sekretorische Mitophagie als konstitutiver Abbauweg in Neuronen fungieren könnte. Aufbauend auf diesen Erkenntnissen wird das vorgeschlagene Projekt in der zweiten Förderperiode zwei zentrale Ziele untersuchen. Erstens wollen wir die Rolle von Myosin VI bei der Koordination von Reifung und Dynamik von GS, Lysosomen und Autophagosomen an präsynaptischen Boutons untersuchen. Wir werden prüfen, ob GS als lokale Quelle für degradative Enzyme dienen und dadurch die Reifung von Autolysosomen durch räumlich organisierte Organelleninteraktionen unterstützen. Zweitens wollen wir untersuchen, inwiefern synaptische Aktivität die Fähigkeit präsynaptischer Boutons degradative Fracht zu sezernieren, beeinflusst. Dabei liegt der Fokus auf den zugrunde liegenden molekularen Mechanismen und Kontrollpunkte, die zwischen Abbau und Exozytose steuern. Diese Arbeit wird unser Verständnis der räumlichen Proteostase in Neuronen vertiefen und grundlegende Prinzipien des lokalen Abbaus und der Sekretion beleuchten, die für die Aufrechterhaltung der synaptischen Integrität unerlässlich sind.