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Humboldt-Universität zu Berlin

Ha Thi Hoang

Humboldt-Preis für seine Masterarbeit

Chromogranin B Levels are increased at lesions in Experimental Autoimmune Encephalomyelitis

 

Zusammenfassung

Chromogranin B (CGB) ist ein Protein, welches im Kalzium (Ca2+)-speichernden Zellorganell, dem endoplasmatischen Retikulum (ER), konzentriert ist und bewirkt durch Interaktion mit dem Inositol-(1,4,5)-trisphosphatrezeptor (InsP3R) einen verstärkten Ca2+-Ausstrom aus dem ER in das Zytosol. Da Ca2+ einen wichtigen intrazellulären Botenstoff (second messenger) darstellt, reguliert dieser physiologische Vorgang eine Vielzahl von zellulären Prozessen wie Genexpression, Zelldifferenzierung und – wachstum.

Kürzlich publizierte Studien deuten auf eine veränderte CGB-Konzentration im Liquor von Patienten mit Multiple Sklerose (MS). Die MS ist eine verheerende Erkankung des zentralen Nervenssystems (ZNS), welche histopathologisch durch einen ätiologisch noch ungeklärten, immunologisch vermittelten Verlust zentralnervöser Myelinscheiden charakterisiert ist. Quasi wie die elektrische Isolation eines Kabels gewährleisten die Myelinscheiden eine regelrechte Fortleitung von elektrischen Signalen (Akionspotentialen) entlang der Nervenfasern (Axone). Die Demyelinisierung innerhalb entzündlicher MS-Läsionen führt zu einer Verlangsamung oder gar Verlust der axonalen Aktionspotentialfortleitung, wodurch die, oft zunächst reversiblen Paresen, bei MS-Patienten erklärt sind.



Im Verlauf der Erkrankung kommt es jedoch bei 80% der Patienten zu irreversiblen neurologischen Ausfällen, deren histopathologisches Korrelat aus einer Schädigung der Axone selbst mit einhergehender Neurodegeneration besteht. Ursächlich beruht dies vermutlich auf einer zytosolischen Überladung der Neuronen mit freiem Ca2+, welche den prorammierten Zelltod (Apoptose) induziert. Bisherige Publikationen deuten auf eine erhöhte Einschleusung extrazellulärer Ca2+-Ionen durch die demyelinisierte Axonmembran. Apoptose kann aber auch durch eine Überladung des Zytosols mit Ca2+ aus dem ER induziert werden. Dieser Signalweg blieb bislang im Kontext von MS unerforscht und war thematischer Gegenstand der vorliegenden Arbeit.

In Kenntnis der physiologischen Rolle von CGB sowie dessen veränderter Liquorkonzentration in MS wurde die Hypothese gestellt, dass gesteigerte CGB-Konzentrationen zu einer erhöhten InsP3R-vermittelten Ca2+-Ausschleusung und folglich zur Induktion der neuronalen Apoptose in MS führen könnten. Als etabliertes MS-Modell wurde das Experimental Autoimmune Encephalomyelitis (EAE)-Mausmodell gewählt, welches der MS pathophysiologisch wie klinisch sehr ähnelt. Ziel der Arbeit war die Identifikation potentieller CGB-Konzentrationsveränderungen in EAE, deren Korrelation zum klinischen Verlauf sowie deren zelluläre Identität.

Unter Verwendung molekularbiologischer, biochemischer und lasermikroskopscher Methoden wurde gezeigt, dass es in EAE zu einer (bis zu 10-fachen) Erhöhung von CGB im ZNS kommt, welche mit dem neurologischen Krankheitsgrad korreliert. Der CGB-Anstieg tritt zeitgleich mit Krankheitsbeginn auf und ist nur in Neuronen und MS-relevanten Immunzellen innerhalb entzündlicher Läsionen detektierbar. In Neuronen ist die CGB-Überladung mit ER-Markerproteinen sowie dem InsP3R co-lokalisiert, sodass eine Interaktion mit letzterem sehr wahrscheinlich ist.

Die vorliegende Arbeit identifiziert CGB als neuen potentiellen Biomarker und Mediator der neuronalen Apoptose in MS. Sie bildet eine deskriptive Ausgangsbasis für neue Wege in der MS-Forschung.