Aufklärung molekularer Mechanismen, die am jObes1 Lokus den juvenilen Fettansatz in der Berliner Fettmaus verursachen

Im beantragten Projekt soll der Mechanismus aufgeklärt werden, der die Fettleibigkeit in der Berliner Fettmaus (BFMI) verursacht. In dieser Maus wurde eine spontane Mutation für hohen Fettansatz im juvenilen Alter auf Chromosom 3 lokalisiert (jObes1 Locus). Feinkartierung, Komplementationstests und Genexpressionsstudien haben mit hoher Sicherheit Bbs7 (Bardet Biedl Syndrome 7) als Kandidatengen identifiziert, ein Gen, das zur Zilienbildung beiträgt und beim Menschen das Bardet-Biedl-Syndrom verursachen kann. Wie beim Menschen zeigen BFMI-Tiere Übergewicht, eine Beeinträchtigung der Retina und Veränderungen im Gehirn. Die Standard-Proteinvariante wird als Ursache für die Abweichungen ausgeschlossen. Sequenzdaten und Expressionsmuster weisen auf regulatorisch wirkende Sequenzvarianten hin, die zu alternativer BBS7-Expression führen. Interaktionen zwischen veränderten DNA Regionen könnten sowohl Bbs7 als auch benachbarte oder weiter entfernt liegende Gene beeinflussen. Um den Mechanismus aufzuklären, der zu den Fehlfunktionen führt, sollen die genomische Sequenz, das Transkriptom, Mutationseffekte und genomische Strukturen untersucht werden.