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Humboldt-Universität zu Berlin

Marcin Wlodarski

Humboldt-Preis für seine Dissertation

Analyse der T Zell Klonalitäten in T-LGL Leukämie und anderen Erkrankungen mit erworbenem Knochenmarkversagen

In seiner Dissertation untersuchte er die immunologischen Ursachen von erworbenem Knochenmarksversagen. Anders ausgedrückt, geht es dabei um die Frage, weshalb bestimmte Immunzellen körpereigene Stammzellen des Knochenmarks angreifen und dadurch Krankheiten auslösen.


Zusammenfassung

Was passiert wenn irregeführte Immunzellen in menschlichem Knochenmark Amok laufen? Ist die Ursache für diese Dysregulation rein zufällig oder folgt sie einem Prinzip?

Die Doktorarbeit befasst sich mit der Erforschung der immunologischen Ursachen von erworbenem Knochenmarkversagen. Interdisziplinär wurden mithilfe immunologischer, genetischer und hämatologischer Methodik die ätiologischen Ursachen untersucht. Konzeptionell ist die immunologische Dysregulation im Sinne einer autoimmunen Fehlantwort eine der Hauptursachen von erworbenem Knochenmarkversagen. Dieses Phänomen wird bei folgenden Erkrankungen manifest: Aplastische Anämie (AA), Myelodysplastisches Syndrom (MDS), Paroxysmale Nocturne Hämoglobinurie (PNH) oder die Leukämie der großen granulären Lymphozyten (T-LGL). Letztere ist als eine Sonderform der chronischen lymphatischen Leukämie klassifiziert, obwohl der Begriff Leukämie als Terminus technicus für diese Erkrankung zu unpräzise ist. Vielmehr handelt es sich um ein T-Zell-vermitteltes Knochenmarkversagen. Häufig als Zufallsbefund diagnostiziert, ist T-LGL meistens durch einen chronischen benignen Verlauf mit einer moderaten klinischen Symptomatik charakterisiert.

Ursächlich werden überaktivierte CD8 Lymphozyten (zytotoxische T-Zellen) diskutiert, welche die Stammzellvorläufer im Knochenmark angreifen und zerstören. Für die Erkennung von Eiweißstrukturen (Antigenen) auf den attackierten Zellen spielt der T-Zell Rezeptor eine grundlegende Rolle. Wenn im Körper bisher unbekannte Antigene, wie z.B. Viruspartikel präsentiert werden, führt dies zu einer klonalen Vermehrung der spezifischen T-Zellen; es kommt zur klonalen Expansion. In der Genese von Knochenmarkversagen wird eine chronische Stimulation der T-Zellen durch Antigene, die möglicherweise viralen Ursprungs sind, intensiv diskutiert.

Die Haupthypothese war, dass die Evolution des T-LGL Klons nicht zufällig ist, sondern durch ähnliche antigene Strukturen im Zusammenhang mit einem Immunprozess verursacht wird. Ferner wird diese Evolution durch weitere Faktoren wie die Immunogenetik oder den programmierten Zelltod begünstigt. Initial wurde eine effiziente Methode zur Bestimmung von individuellen T-Zell Rezeptor Repertoires entwickelt; mit dieser konnten die Sequenzen der krankheitsassoziierten T-LGL Klone charakterisiert werden. Neben identischen oder strukturverwandten T-Zell-Klonotypen zwischen Patienten wurden Homologien innerhalb der individuellen T-Zell Repertoires aufgedeckt. Diese Ergebnisse sprechen für eine nicht zufällige, sondern am ehesten durch ähnliche Antigene getriggerte klonale T-Zell Selektion. Mit der hier für T-LGL etablierten Methodik konnten die dominanten klonotypischen T-Zellen auch in anderen Knochenmarkversagen erfolgreich untersucht werden und lieferten wichtige Einblicke in die Immungenese dieser Erkrankungen. Weiterhin konnten wir nachweisen, dass in den T-LGL Zellen die Mechanismen des programmierten Zelltodes verändert sind (Resistenz gegenüber Apoptose). Letzlich konnte gezeigt werden, dass genetische Prädispositionsfaktoren (funktionelle Polymorphismen) mit den immunologischen Mechanismen bei T-LGL Patienten assoziiert sind. Beides kann die Evolution und Persistenz der T-LGL Klone verstärken.